Ziekte van Cushing: ‘De keuze voor behandeling met medicijnen wordt groter’ (artikel)

Behandeling en mogelijkheden

Uit veel studies blijkt dat het heel belangrijk is om de aanmaak van cortisol volledig te normaliseren, omdat blijvend verhoogde cortisolwaarden het risico op overlijden vergroten. Wordt de ziekte van Cushing niet of onvoldoende behandeld, dan leidt dit dus tot een lagere levensverwachting, met hart- en vaatziekten als belangrijkste doodsoorzaken. Om de levensverwachting te herstellen, moet de cortisolwaarde dus weer volledig normaal zijn in een meting in 24 uurs urine en speeksel (de meetmethoden voor de aanmaak van cortisol).

De eerste keus behandeling van de ziekte van Cushing is een operatieve verwijdering van het hypofysegezwel. Deze operatie is succesvol bij 70-80 procent van de patiënten, afhankelijk van de grootte en ligging van het gezwel én de ervaring van de neurochirurg. Een deel geneest dus niet met deze operatie. Bovendien komt bij tot 20 procent van de patiënten de ziekte op termijn terug. Is een (herhaalde) operatie geen optie meer, dan zijn er de volgende behandelmogelijkheden: behandeling met medicijnen, bestraling (radiotherapie) van de hypofysetumor en operatieve verwijdering van beide bijnieren.

Bestraling is succesvol bij de meeste patiënten, maar heeft als nadeel dat het genezend effect meestal pas na jaren optreedt en er dus tot die tijd een blijvend hoge cortisolspiegel is. Ook kan uitval ontstaan van hypofysehormonen. Aanvullende hormoonbehandeling is dan noodzakelijk.

De bijnieren verwijderen gebeurt vooral bij patiënten met ernstige complicaties van de ziekte en/of als andere behandelingsvormen geen optie (meer) zijn. Deze behandeling heeft als voordeel dat de ziekte direct geneest, immers zonder bijnieren geen cortisol. Het nadeel is dat de patiënt levenslang de hormonen hydrocortison en fludrocortison moet gebruiken. Ook bestaat bij (lichamelijke) stress het risico op een Addisoncrisis, waarbij een hydrocortison stressschema noodzakelijk is.

Medicijnbehandeling

De ziekte van Cushing wordt behandeld met medicijnen:

• als voorbehandeling voor een hypofyseoperatie;
• bij acute complicaties van (ernstig) verhoogde cortisolspiegels;
• als een hypofyseoperatie(s) niet succesvol of niet mogelijk is;
• om de periode te overbruggen totdat radiotherapie effectief wordt.

Gedurende een lange periode vanaf de jaren ‘70 waren er niet of nauwelijks nieuwe ontwikkelingen op het gebied van behandeling met medicijnen. De laatste jaren zijn er echter nieuwe medicijnen, onderverdeeld in:

• medicijnen die de cortisolafgifte door de bijnier remmen;
• medicijnen die de ACTH-productie door het hypofysegezwel remmen;
• en medicijnen die de effecten van cortisol blokkeren.

Medicijnen die de bijnier remmen

De bijnierremmende medicijnen ketoconazol en metyrapon worden al tientallen jaren toegepast. Deze middelen remmen op bijnierniveau de aanmaak van cortisol. Beide medicijnen zijn even effectief en geven normale cortisolwaarden bij 50-60 procent van de patiënten. Belangrijkste bijwerkingen van ketoconazol zijn maagdarmbezwaren en schadelijke effecten op de lever. Metopiron kan overbeharing en hoge bloeddruk verergeren.

Onlangs zijn twee nieuwe bijnierremmende medicijnen ontwikkeld en onderzocht, osilodrostat en levoketoconazol. Osilodrostat heeft dezelfde werking als metyrapon – beide remmen de laatste stap in de cortisolproductie in de bijnier – maar heeft een krachtiger effect. Uit twee grote internationale studies – waar ook het Erasmus MC aan deelnam – blijkt dat osilodrostat de cortisolproductie volledig kan controleren bij 80 procent van de patiënten. Hierbij verbeterden de symptomen, de regulatie van bloeddruk en suikerziekte, en de kwaliteit van leven.

De belangrijkste bijwerking is een te snelle daling van het cortisol, waardoor symptomen van cortisoltekort ontstaan, zoals misselijkheid, duizeligheid en algemene malaise. Het is daarom belangrijk de dosering osilodrostat geleidelijk op te hogen. Ook op lange termijn, gedurende jaren, blijkt osilodrostat de cortisolspiegels onder controle te houden. Zelfs bij patiënten met zeer hoge cortisolspiegels kan osilodrostat de cortisolproductie normaliseren, iets wat doorgaans niet lukt met de bestaande middelen.

Hiervoor las je al dat het heel belangrijk is om normale cortisolspiegels te bereiken om symptomen te verbeteren en de kans op hart- en vaatziekten te verminderen. Op dat vlak heeft osilodrostat een belangrijke toegevoegde waarde ten opzichte van de bestaande geneesmiddelen. Osilodrostat is inmiddels goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) en geregistreerd in Nederland en sinds 1 juli 2022 beschikbaar.

Levoketoconazol is een op ketoconazol lijkende stof met waarschijnlijk minder bijwerkingen, met name wat betreft de lever. Een recente internationale studie heeft laten zien dat levoketoconazol bij 60 procent van de patiënten effectief is, waarbij het middel goed verdragen wordt, ook op langere termijn. Levoketoconazol is in de Verenigde Staten al geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Cushing, maar het EMA moet het nog goedkeuren.

Medicijnen die de ACTH-productie remmen

De centraal werkende geneesmiddelen remmen de ACTH-productie door het hypofysegezwel. Het voordeel is dat zij direct aangrijpen op de oorzaak van de ziekte van Cushing. Hypofysegezwellen hebben bepaalde eiwitten op het celoppervlak (‘receptoren’) waar deze stoffen aan binden, vergelijk het met een sleutel die past in een slot. Dit betreft allereerst de somatostatinereceptor, wat het aangrijpingspunt is van het middel pasireotide. Pasireotide is geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Cushing en wordt via een maandelijks injectie toegediend. Zo kan bij 40 procent van de patiënten de cortisolproductie gecontroleerd worden.

Bij sommige patiënten geeft pasireotide een verkleining van de hypofysetumor. Pasireotide kan een stijging van de bloedsuikerwaarde veroorzaken, vooral bij patiënten die geen goed geregelde suikerziekte hebben. Het is daarom belangrijk om, zeker in het begin, de bloedsuikerwaarden regelmatig te controleren.

Het tweede aangrijpingspunt op hypofysegezwellen betreft de dopaminereceptor. Het middel cabergoline bindt aan deze receptor. Cabergoline wordt ook gegeven voor andere hypofysetumoren, zoals het prolactinoom. Cabergoline is niet officieel geregistreerd voor de ziekte van Cushing maar wordt wel al jaren toegepast en is bij een deel van de patiënten effectief.

Patiënten met matig tot ernstig verhoogde cortisolspiegels hebben vaak meerdere medicijnen nodig om de cortisolwaarden in het normale gebied te krijgen. Uit laboratoriumonderzoek verricht in het Erasmus MC blijkt dat pasireotide en cabergoline elkaar kunnen versterken. Onlangs liet een internationaal onderzoek, opgestart vanuit het Erasmus MC, zien dat toevoeging van cabergoline aan pasireotide het aantal patiënten verdubbelt bij wie de cortisolproductie volledig gecontroleerd kan worden.

Medicijnen die de effecten van cortisol blokkeren

Het huidige beschikbare middel uit deze groep ‘glucocorticoïd receptor antagonisten’ is mifepriston. Dit middel remt de werking van cortisol op het niveau van weefsels en organen. Het werkt snel en wordt vooral toegepast bij patiënten met acute complicaties van ernstig verhoogde cortisolspiegels. Het heeft ook een gunstig effect op hoge bloeddruk en suikerziekte als gevolg van de ziekte van Cushing.

Een belangrijk nadeel van mifepriston is dat er geen bloed- of urinewaarde beschikbaar is om de dosis op aan te passen. Daardoor bestaat het risico op overbehandeling, met symptomen van cortisoltekort als gevolg. Mifepriston is daarom minder geschikt voor langdurig gebruik. Bij vrouwen kan dit middel ook bloedverlies vanuit de baarmoeder veroorzaken.

Relacorilant is een – nog niet geregistreerd – nieuw medicijn dat net als mifepriston de effecten van cortisol tegengaat, maar zonder effect op de baarmoeder. Resultaten van een eerste studie laten gunstige effecten zien op bloeddruk en suikerziekte. Momenteel is een internationale studie gaande met relacorilant, waar het Erasmus MC ook aan mee doet.

Conclusie

Bij de behandeling van de ziekte van Cushing is het zeer belangrijk dat de cortisolaanmaak volledig onder controle komt, zodat de symptomen afnemen en de kans op hart- en vaatziekten kleiner wordt. Een hypofyseoperatie is de eerste keus behandeling, maar als deze niet succesvol of niet mogelijk is, zijn er enkele alternatieven, waaronder behandeling met medicijnen.

Met de introductie van osilodrostat is een zeer krachtige cortisolremmer beschikbaar gekomen die bij de meerderheid van de patiënten effectief is, ook op lange termijn. Verder wordt op termijn de keuze voor behandeling met medicijnen vergroot met de komst van levoketoconazol en relacorilant.

Wordt er gekozen voor medicijnbehandeling? Dan stemt de arts de keuze van het geneesmiddel af op de individuele patiënt. Daarbij let hij op verschillende factoren, zoals de ernst van de ziekte (hoogte cortisolspiegels), het bestaan van acute complicaties, mogelijke bijwerkingen in relatie tot patiëntkenmerken en last but not least de kosten. Ten slotte is het belangrijk ook complicaties van de ziekte van Cushing – zoals hoge bloeddruk, suikerziekte en botontkalking – goed met medicijnen te behandelen.

Dr. R.A. Feelders, Internist-Endocrinoloog, Erasmus MC Rotterdam

Symptomen en complicaties

De ziekte van Cushing wordt veroorzaakt door een goedaardig gezwel van de hypofyse. Dit gezwel produceert te veel ACTH-hormoon (adrenocorticotroof hormoon), wat continu de bijnieren stimuleert het hormoon cortisol af te geven (bijnierschorshormoon). Omdat cortisol een effect heeft op vrijwel elk orgaan, leiden langdurig verhoogde cortisolspiegels tot veel symptomen, te weten:

• uiterlijke veranderingen, zoals een voller gelaat (vollemaansgezicht), toename van de buikomvang, dunne armen en benen (door afname van spieren), een dunne huid met blauwe plekken, overbeharing en acne;
• veranderingen in andere hormoonwaarden waardoor bijvoorbeeld de menstruatie uitblijft;
• psychische en cognitieve veranderingen, zoals depressie en afname geheugenfunctie;
• risicofactoren voor hart- en vaatziekten zoals overgewicht, hoge bloeddruk, suikerziekte en verhoogd cholesterol;
• verhoogde kans op trombosebeen of longembolie;
• botontkalking;
• verhoogde kans op infecties, bijvoorbeeld long- of blaasontsteking.